Prodotti

Traslokazzjoni reċiproka tal-ġene ABL1 għall-ġene BCR tirriżulta fl-espressjoni tal-proteina ta 'fużjoni BCR-ABL1 onkoġenika, li tikkaratterizza lewkimja majelojde kronika umana (CML), disturb majeloproliferattiv meqjus invarjabbilment fatali sal-introduzzjoni tal-familja imatinib ta' tyrosine kinase. inibituri (TKI).Madankollu, l-insensittività taċ-ċelloli staminali CML għat-trattament ta' TKI u r-reżistenza intrinsika jew miksuba għadhom kawżi frekwenti għall-persistenza tal-mard u l-progressjoni tal-fażi blastika esperjenzati f'pazjenti wara terapiji inizjali ta' suċċess.Hawnhekk, investigajna rwol possibbli għall-MAPK15/ERK8 kinase f'awtofaġija dipendenti fuq BCR-ABL1, proċess ewlieni għal-lewkemoġenesi indotta mill-onkoġeni.F'dan il-kuntest, aħna wrejna l-abbiltà ta 'MAPK15 li jirrekluta fiżikament l-onkoġen għal vesikuli awtofaġiċi, u kkonferma l-ipoteżi tagħna ta' rwol bijoloġikament rilevanti għal din MAP kinase fit-trasduzzjoni tas-sinjali minn dan l-onkoġen.Tabilħaqq, billi nimmudellaw is-sinjalar BCR-ABL1 fiċ-ċelloli HeLa u ħadu vantaġġ minn mudell fiżjoloġikament rilevanti għal CML tal-bniedem, jiġifieri ċelloli K562, urejna li l-awtofaġija indotta minn BCR-ABL1 hija medjata minn MAPK15 permezz tal-kapaċità tagħha li jinteraġixxi mal-familja LC3. proteini, b'mod dipendenti fuq LIR.Interessanti, stajna wkoll ninterferixxu ma 'awtofaġija indotta minn BCR-ABL1 b'approċċ farmakoloġiku mmirat li jinibixxi MAPK15, li tiftaħ il-possibbiltà li taġixxi fuq din il-kinase biex taffettwa l-awtofaġija u l-mard skont din il-funzjoni ċellulari.Tabilħaqq, biex nappoġġaw il-fattibbiltà ta’ dan l-approċċ, urejna li t-tnaqqis tal-espressjoni endoġena MAPK15 inibixxi l-proliferazzjoni taċ-ċelluli dipendenti fuq BCR-ABL1, in vitro, u l-formazzjoni tat-tumur, in vivo, u għalhekk ipprovdiet rabta ġdida "drogabbli" bejn BCR-ABL1 u CML tal-bniedem.